AG Molekulare Onkologie

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich hauptsächlich mit der Rolle der sog. Todesrezeptoren (TRAIL-R1, TRAIL-R2, CD95 und TNF-R1) in der Tumorentstehung und Progression. Unser Hauptaugenmerk liegt dabei auf dem Pankreasadenokarzinom, wobei auch das Kolon-und Mammakarzinom einen wichtigen Teil unserer Forschung ausmachen. Die Todesrezeptoren verdanken ihren Namen der Fähigkeit, nach der Bindung des entsprechenden Liganden den programmierten Zelltod der Zellen auszulösen. Allerdings sind sie ebenfalls in der Lage, pro-inflammatorische Signaltransduktionswege zu induzieren, was, wie wir zeigen konnten, die Malignität der Tumorzellen steigern kann. Diese Funktionen der Todesrezeptoren sind mit ihrer Präsenz auf der Plasmamembran verbunden. Interessanterweise zeigt die Mehrzahl der Tumoren stark erhöhte intrazelluläre Mengen von TRAIL-R1 und/oder TRAIL-R2, die häufig mit einer schlechten Prognose für die Erkrankung der Patienten korrelieren. Wir konnten zeigen, dass der nukleäre TRAIL-R2 in Komplexen mit Proteinen vorkommt, die an der Hemmung der Reifung von miRNAs, insbesondere des Tumorsuppressors let-7, beteiligt sind. Die dadurch erniedrigten Levels von let-7 führen zu einer erhöhten Expression von let-7-Target Proteinen und zur Steigerung der Proliferation von Tumorzellen. 

Darüber hinaus konnten wir auch eine Schlüsselrolle der TRAIL-Rezeptoren in der Knochenmetastasierung beim Mammakarzinom und bei der Entstehung von Lebermetastasen beim Pankreasadenokarzinom demonstrieren. Obwohl die dahinter stehenden Mechanismen vollkommen unterschiedlich sind, können somit sowohl plasmamembranständige, als auch nukleäre TRAIL-Rezeptoren die Malignität der Tumore steigern. Beide Mechanismen werden in unserer Arbeitsgruppe mit Hilfe verschiedener moderner in vitro Techniken sowie in vivo mittels klinisch-adaptierter tierexperimenteller Tumormodellen erforscht. Wir sind der Ansicht, dass sich eine Hemmung der Expression von TRAIL-Rezeptoren als eine neue, viel versprechende Therapieoption für Tumorpatienten herausstellen könnte

 

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